曹操拿下东川后，刘备按照诸葛亮的计策，主动将江夏、长沙、桂阳三郡归还给东吴，并劝说孙权出兵攻打合淝。作为交换条件，刘备承诺取得东川后会归还荆州全境。孙权采纳建议，派吕蒙和甘宁担任先锋，率军直扑皖城。
攻城时，甘宁手持铁链冒着箭雨攀上城墙。皖城太守朱光命令弓箭手集中射击，却被甘宁挥舞铁链击退。吕蒙亲自擂鼓助威，士兵们蜂拥而上，乱刀砍死朱光。守军见主将阵亡，立即开城投降。
曹操得知皖城失守，亲自率军驻守合淝，与孙权在濡须坞激战一个月未分胜负。孙权意识到难以取胜，主动提出议和，承诺每年进贡。曹操见江南战事胶着，同意撤军。他留下蒋钦和周泰驻守濡须口，自己则返回许都。
建安二十一年五月，曹操受封魏王，在邺城修建魏王宫。由于正妻丁夫人无子，他改立卞氏为王后，并立长子曹丕为世子。
此时葭萌关告急，曹洪、张郃率军进犯。守将难以抵挡，急忙向成都求援。老将黄忠主动请缨，挑选严颜为副将。两位老将军在葭萌关前夹击张郃，打得魏军溃退八九十里。
次日再战，黄忠佯装败退。夏侯尚和韩浩中计追击，夜间被黄忠杀了个回马枪。魏军自乱阵脚，死伤惨重。黄忠连夺三座营寨，缴获大量军械马匹。
建安二十二年七月，曹操担心汉中有失，亲率四十万大军出征。黄忠与监军法正进逼定军山，派陈式出战夏侯尚。不料陈式中伏，被夏侯渊生擒。
法正献计步步为营，逐渐逼近山口。夏侯渊沉不住气，派夏侯尚出战，结果被黄忠生擒。双方约定交换俘虏，夏侯尚在回营途中又被黄忠射伤。
黄忠采纳法正建议，夺取定军山侧翼高地。夏侯渊暴怒下山挑战，法正故意拖延至午后，待魏军人困马乏才挥动红旗。黄忠如猛虎下山，一刀将夏侯渊劈成两段。
建安二十四年七月，曹操兵败退回许都。刘备平定汉中，自立为汉中王，立刘禅为世子，封诸葛亮为军师，关羽、张飞、赵云、马超、黄忠为五虎大将，魏延任汉中太守。
关羽奉命攻打樊城，曹操急派于禁、庞德增援。庞德为表忠心，特意准备棺木出征。两军交锋时，庞德诈败暗放冷箭，射中关羽左臂。关平及时救援，才保住父亲性命。
关羽伤愈后观察地形，发现襄江水势湍急。时值八月雨季，他命人准备船只，同时堵住各处水口。连日暴雨后，关羽下令决堤，洪水淹没于禁大军。庞德力战被擒，宁死不降，最终被斩。
攻打樊城时，关羽左臂中曹仁毒箭。名医华佗慕名前来，为他刮骨疗毒。关羽谈笑自若，令在场将士无不叹服。华佗感慨道："行医一生，未见如此神勇之人。"
曹操得知战况，急忙联络东吴共击荆州。孙权派吕蒙偷袭，吴军伪装商船靠近烽火台，夜间突袭得手。吕蒙善待荆州军家属，导致关羽部下纷纷逃亡。最终关羽仅剩三百余人，退守麦城。
建安二十四年十二月，关羽父子突围被擒，拒降遇害。刘备闻讯痛哭，大病一场。
曹操头痛难忍，召华佗诊治。华佗建议开颅手术，曹操疑心他要为关羽报仇，将华佗下狱致死。建安二十五年正月，曹操病逝，曹丕废汉献帝自立，建立魏国。
诸葛亮率众劝进，建安二十六年四月刘备称帝，立刘禅为太子，封诸葛亮为丞相。张飞在阆中闻关羽死讯，日夜痛哭。他强令三日内备齐白旗白甲，部将范疆、张达请求宽限被鞭打，怀恨在心，趁张飞醉酒时将其杀害。
章武元年八月，刘备亲率七十万大军伐吴。孙权求和被拒，只得向曹丕称臣。老将黄忠不服年轻将领受重用，执意出战，中伏伤重而亡。刘备连失三位五虎将，悲痛不已。
孙权启用陆逊为都督。陆逊坚守不出，待蜀军树栅连营七百余里后，趁酷暑火攻。刘备惨败，幸得赵云救援才脱险，退守白帝城。
章武三年四月，刘备托孤诸葛亮后驾崩。曹丕同年病逝，曹叡继位，司马懿开始掌权。诸葛亮上《出师表》北伐，老将赵云仍能力斩五将。
诸葛亮设计收服姜维，又用空城计吓退司马懿。建兴八年，魏军伐蜀遇秋雨退兵。诸葛亮发明木牛流马运粮，与司马懿在渭滨对峙。他派人送妇人服饰激将，司马懿不为所动，反从使者处探知诸葛亮健康恶化。
建兴十二年八月，诸葛亮病逝五丈原。魏延不服军令造反，被马岱按计斩杀。此后姜维多次北伐，终因蜀主昏庸未能成功。景元四年，邓艾偷渡阴平，刘禅出降，蜀汉灭亡。
魏国内部，司马氏逐渐掌权。司马昭弑君立曹奂，其子司马炎最终废魏建晋。泰始元年，晋灭东吴，三国归于一统。
